摘要：对话Z6·尊龙凯时首席科学官陈刚博士、首席统计师何崑博士。

营收3.26亿元，同比增长10.82%；归属净利润6130.84万元，同比增长21.98%——这是Z6·尊龙凯时登陆创业板后交出的首份半年报，增速喜人。

作为一家CRO，Z6·尊龙凯时的快速成长背后，离不开近年生物医药产业持续扩容的红利。但需要指出，真正让其脱颖而出的，还需要回到自身差异化。2019年到2021年，Z6·尊龙凯时为客户注册申报的新药总数分别为20个、26个、20个，申报成功率保持在100%。这多少证明该团队的实力。

在Z6·尊龙凯时首席科学官陈刚博士看来，盛诺基的阿可拉定项目，体现了公司服务的水准。这款经历十数年研发的创新中药，曾一度要与获批失之交臂。

2017年，Z6·尊龙凯时全面接手阿可拉定注册III期项目的设计及执行。在该项目临床进展近一年时，通过对盲态疗效数据的解读，Z6·尊龙凯时团队认为疗效结果可能与假设有很大出入。

陈刚  博士

Z6·尊龙凯时首席科学官

“如果问题出现在中后期，大部分时候挺无力的。”陈刚博士解释说。Z6·尊龙凯时和CDE及临床肿瘤专家沟通讨论了几个月，用上精准医学中创新设计思想及方法，即考虑精准人群的富集设计方法，对原有的设计方案进行修改，最终取得试验的成功。今年初，阿可拉定被NMPA附条件批准上市，成为首个中药创新小分子免疫调节剂。

没有绝对完美的临床设计，重要的是怎么在过程中发现及解决问题，这是陈刚博士的见解，也是Z6·尊龙凯时首席统计师何崑博士所认同的理念。要充分应用监管指南解决问题，2019年至2022年，Z6·尊龙凯时将“适应性设计”运用到30多项试验中。

所谓“适应性设计”，简单理解就是在试验开始后依据前期试验所得数据结果调整后续方案，从而增加试验成功概率，加快临床进展，减少投入成本，同时又不破坏试验的完整性等好处。但“适应性设计”做起来却并不容易，直到2020年5月，CDE才发布《药物临床试验适应性设计指导原则》。值得注意的地方在于，该指导原则的主要执笔人便包括陈刚博士和何崑博士。

这两人的另一个共同点是，都曾在FDA工作多年。这自然让Z6·尊龙凯时的起点高出一截。回到中国产业界后，何崑博士感慨本土的临床研究环境变化之大。

何崑  博士

Z6·尊龙凯时首席统计师

诸如近两年的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》和《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》，已透露出中国临床研究要求的水涨船高。然而，并不是所有CRO和药企都能跟上大潮。而本土创新药的出海受挫，也暗示中国新药产业界和国际水平仍有差距。

疫情波及，法规迭出，创新药的临床开发该如何穿越周期？作为“卖水人”的CRO，Z6·尊龙凯时又可以提供哪些经验和帮助？就此，同写意跟陈刚博士、何崑博士进行了一场从行业出发的深度对话。

01 不断升级的临床开发环境

同写意：从法规角度说，目前关于临床试验的要求是否足够成熟稳定了？有无可能因为出台新法规，使原来某些临床试验设计落后于监管要求？

何崑 博士：

这20年间，临床试验的法规要求变化非常大。一个新方法刚出来，大家不熟悉，可能没那么容易接受。经过一段时间，证实新方法可以解决新问题，同时方法论上可行，大家在实践中慢慢也都开始接受。既然有方法的变化，就要有相应的法规来规范，比如适应性设计指南。传统的设计相对都比较成熟，但绝不能说足够了，很难预测什么时候会出现新的问题和新的设计方法。

比如，最近FDA正在推动真实世界数据和真实世界证据的普及。就统计、法规或者数据质量而言，尽管其中还存在不少问题，大家也在慢慢接受。罕见病也会面临同样的问题，FDA正在推动这个领域的平衡性。每一种新的方法出现，都会导致监管有相应的法规政策调整。

经过验证的传统方法不会消退，只不过随着时代发展会不断有新的方法产生。所有的标准从基石上来讲都一样，所以不必太担心。变化总是有，它是一个渐进的过程。一下子回首20年变化挺大，但每一年和上一年相比就没有那么快了。

同写意：过去20年，临床试验最大的变化表现在什么方面？

何崑 博士：

单就肿瘤看，最大的变化是精准医疗。20年前肺癌还没有分得特别细，一个试验就涵盖很多癌症分型。所以在当时，创新药很难做，一种药不可能对所有人、所有癌症分型都有效果。

鉴于癌症疾病的特殊，几乎所有新的设计都从癌症试验引起。比较有代表性的新方法，包括Master Protocol，基于biomarker 的各种富集设计（精准医疗的一部分），以及很多适应性设计。这些新方法也逐渐被大家认可和广泛应用。

陈刚 博士：

2019年，FDA出台了《充分证据指南》。我想，围绕着充分证据的新法规还是会不断出现。新药研发本身是基于循证科学，简单来说是在寻找证据。能不能找出证据？找出的证据可靠不可靠？这些都是问题。做药不是纯科学，而是一个综合题，我们永远寻找一个平衡。

FDA将自己定位为一个science based administration organization，是以科学为基础的管理机构。科学是基础，所以科学必须和政策、社会的具体情况结合。但在不同时期，各部分的比重会有所不同。比如90年代，监管对适应性设计、非劣效设计等设计方法卡得非常严，当时比较保守，担心这样的设计会导致破坏试验数据完整性及假阳性的概率增高。2010年后，陆续出台新监管指南容许一些创新的试验设计。倒不是说政策环境变宽松，只是监管政策，科学，实践之间得到进一步平衡。

新的法规会继续出台，特别是创新临床方面。创新有两点，一是真正科学意义上的突破创新；二是在监管政策上的突破创新。科学上比较好理解，关键是试验要有很强的科学意义。而监管上的创新和突破带来的风险是另类的，难以把控；监管的创新不容易，FDA这么多年也在进行多种尝试。

FDA出台的Master Protocols和Cohort Expansion这两个指南让我印象深刻。前者包括篮式，伞式设计、平台设计等；后者打破临床I期、II期和III期的边界。如果从严谨科学的角度看，这里存在不少相关问题漏洞，但对于监管层面的突破和创新，意义却非常重大。

同写意：法规的突破和新药研发的实践突破，如何看待这两者的关系？两者间如何进行互动，使法规不断变化，带来药物创新的突破？

何崑 博士：

根据我在FDA评审的经验，这些都是从企业方先推动的。企业碰到无法解决的新问题总要尝试新方法，开始时监管机构可能不会接受，但如果方法被证实没有大问题而又非常有必要，同时在各种专业大会中得到学术界和企业界认可，递交给监管机构的这类项目越来越多，监管机构也会考虑将其纳入到法规中，毕竟FDA不直接进行临床试验。

当然，关于创新点，企业会和FDA进行讨论，得到同意才会去做。FDA也经常邀请各方面专家举办会议讨论他们比较关心的问题和方法。各种各样学术会议都有这种专门的演讲主题，大家讨论多了，最后可能就会形成某种形式上的共识。FDA同时会允许企业先尝试并看临床试验的结果，积累经验，通过这些步骤，一个新的方法慢慢就被接受并被纳入监管指南。

陈刚 博士：

在美国新药研发领域，监管机构和企业相对更专业、更有经验，他们中间有一种正规沟通的机制，比如企业（Pharma）与FDA联合的working group，可以帮助企业与FDA进行常态化的沟通。这种机制对于新的指南和法规的产生，也起到重要作用。

在中国在新药研发领域无论从专业及经验上我们都可能还不够。虽然现在中国本土有很多创新药企，但和美国这些大的“百年老店”相比，还是刚刚起步。现在中国加入了ICH，对ICH指南的理解及是否可以在新药研发领域全面执行，也需要一个努力的过程。

同写意：从临床试验的角度，中国加入ICH之后，和国际接轨有实质性的变化吗？

陈刚 博士：

要求更严，也更规范了。加入ICH后改变还是很大的。比如就ICHE9（R1）这个指南的执行而言，导致临床试验方案设计的很大改变，可以说连传统的方案编写都改变了。

以前，设计一个临床方案，只要分别考虑人群、终点、治疗方案、分析方法这几大要素就可以。但我们开始执行ICHE9（R1）以后，所有方案要认真定义估计目标。估计目标是一个综合体，包含5大要素。除上述4个要素外，还增加伴随事件。比如，在临床试验中，原先定下一个治疗方法，但过程中又用了其他治疗，这就是一个伴随事件。至于伴随事件怎么处理，要根据试验设计认真应用指南给出的几个处理策略。这就是ICH给临床试验设计及执行带来实质性影响的例子。

另一个是ICH E17，简单来说，这关注的是如何满足新药全球同步研发要求的临床试验MRCT的设计要求，什么样的MRCT设计和结果可以让全球监管机构认可等问题。以信达生物的信迪利单抗为例，FDA对NDA几乎从人群、终点、对照组选择、数据质量、及ICHE5/E17指南要求这5个方面进行全方位质疑。ICH E17是一个全球临床同步开发重要指南，如果未来想要新药出海，那么一定要按照ICH E17的要求严格设计执行MRCT，这样得到的试验结果不同的监管机构才都能接受。

02 新药出海，需要跨越哪些坎？

同写意：目前越来越多的企业在做中美双报，两国的法规对于临床试验要求的主要区别是什么？实际执行过程中会出现哪些问题？

何崑 博士：

CDE和FDA在法规上有很多都类似。理论上，IND没有经过FDA同意，试验可以做，FDA也会接受NDA/BLA送审，我以前在FDA时就接受过这样的申请。但到这个阶段，一旦FDA对试验有关心的问题或重要的要求，企业可能就没办法回应，信达生物的肺癌适应症申请就是出现了这个问题。

在我看来，最合适的方法是同样一个产品在做MRCT时，在IND 阶段，两边的监管机构都要进行沟通。其实无论是双报、三报和四报，在做之前一定要征求各个监管机构的意见，看有什么要求，企业尽量去满足，无法满足时要给出解释。监管机构不会乱提要求，都是有原因的，因在很多情形下，监管处理的试验比企业更多，从而知道得更多，有些要求的背后情形企业并不清楚。

如果想要中美双报，那么一开始就要做好准备，遵循各个监管机构的要求。除非特别自信，觉得自己的产品一定会得到对方的批准，那就另当别论。不过即便如此，一开始沟通也是上策。

陈刚 博士：

中美双报想要成功，其中之一是理解监管申报流程。大家对FDA注册申报流程可能不太熟悉，不懂就会产生恐惧。这部分不难解决，只需要请了解流程的人完成就可以。

关键在于细节上的区别，比如EMA、CDE、PMDA、FDA这4大监管机构，虽然在ICH的框架下，前面提到的5大原则在各监管机构中的区别不大，但细节上会有一些差异。鉴于此，企业必须频繁充分地与监管沟通试验设计，得到同意后再去进行试验。所以从某种意义上说，和监管的良好沟通是试验成功的重要一环。

同写意：FDA对很多临床试验都要求两个III期，我们CDE并没有这个要求，这方面是不是一个很大的区别？

陈刚 博士：

FDA的两个III期临床试验要求，是2019年出台的指南的一部分。据我了解，我们CDE最终也会发布类似的关于充分证据的指南。

什么是充分证据？第一个是证据的“质”，第二个是证据的“量”。两个III期试验是从“量”的角度进行描绘。一般情况下支持注册需要两个III期临床试验，而像肿瘤这些疾病，大部分情况只需要一个III期试验就可以。也就是说，对于临床急需，危重症、药物机理非常清晰，或是某个临床试验结果特别显著，以至于进行第二个试验会出现伦理问题的时候，只需进行一个III期试验支持临床注册。

从“质”的角度看，设计的前瞻性、严谨性、Ⅰ类错误控制等，FDA的指南里也都有明确要求。对于我们CDE来说，不需要完全按照FDA的指南去做，但它有很好的参考意义。几大监管机构，包括CDE在内，对注册试验临床证据要求几乎一样。

何崑 博士：

FDA的指南仅起指导的作用，每一个具体的临床试验都可以和FDA讨论，FDA还是比较灵活的，比如我在FDA时就批过p>0.05临床试验。在肿瘤外，FDA也批了许多仅基于一个试验的上市申请。

同写意：对于阳性对照药，不同国家的SOC是不一样的，在临床试验时会不会导致临床结果也不一样？

何崑 博士：

引用一句话，Substantial evidence of safety and effectiveness。Substantial evidence表示比安慰剂好就可以，但实际执行中，并不是用安慰剂就可以完成试验。如果市面上已有药获批，FDA虽然不要求新药和获批的药进行比较，但事实上很多疾病试验，不和获批的药比，没办法进行试验，因为在招募病人时，医生不愿用安慰剂，因为这对病人不负责，也可能出现伦理问题。《赫尔辛基宣言》中写道，病人要得到最好的治疗。

如果一个竞争产品在美国得到批准，有的药企就会到还没有获批的国家进行试验，这个结果FDA也会接受，但要有一些解释。这不能说是在钻漏洞，FDA看情形也会同意的。这样药企可以尽量快地完成试验，否则，若你的药不比竞争产品好，后续就会很难做。监管方并不要求新药开展临床时比市面上所有的药都好，但要有独特的价值。

同写意：疫情之下，因为封控问题，试验可能无法得到原来入组病人的有效临床数据。如何应对？

陈刚 博士：

首先，可以操作的是“去中心化”，与企业一起动态调整临床中心。其次，对数据做一些合理的处理。以肿瘤为例，病人入组时，疫情的原因无法进行访视，那在技术方面可使用统计方法尽可能降低数据的不完整带来的偏移；当然不论参与什么方法，企业需与CDE进行充分沟通。

03 卖水人：CRO的价值卡位

同写意：大部分企业对于法规的变化，是能够先知先觉，还是后知后觉？作为一个CRO能够提供什么样的帮助？

陈刚 博士：

遗憾的是，有很多企业既没有先知先觉，也没有后知后觉，可能更多的是不知不觉。由于各种原因，很多企业组建团队比较“简单”，几个化学人员、生物人员、投资人加一起后，就开始进行临床试验。还有一类是传统企业转型，比如以前做仿制药的企业，思维可能还停留在20年前或者30年前。先知先觉能跟上的企业有，但不多。这取决于团队的质量，他们需要从专业及监管政策的角度，对临床和法规有全面了解。

至于CRO提供帮助，就要看是什么阶段出了问题。如果只是在起步阶段，一切从头来，代价不大；而如果问题出现在中后期，大部分时候挺无力的。在如今的法规背景下，试验设计必须具有前瞻性和严谨性。没有前瞻性，后面再想去找闪光点是没有用的。设计漏洞百出，后期也无法修补。

在宏观层面上，大家要对监管政策有全面深刻的了解，在现有的国家监管政策的框架下考虑策略和设计。试验早期，从整个研发策略的角度看，CRO可以针对产品的特殊性进行一些建议；当然，CRO需要从企业的角度考虑，如何设计试验提高效率，提高成功概率，保证质量并降低成本。

不过，我们经常看到的是企业过分强调成本（价低者中标）而忽视了最重要的效率及质量部分。新药研发最关键的还是要将新药研究出来。

同写意：Z6·尊龙凯时的核心是什么？

陈刚 博士：

Z6·尊龙凯时是国内为药物研发企业提供以科学性及专业性为基础的全方位服务的一流CRO。我们目前员工接近2000人，规模在全国也排在第一梯队。在药物研发每个环节上，都有专业团队跟进。

本着提高药物研发成功率、缩短研发周期、降低研发成本的宗旨，Z6·尊龙凯时从科学角度出发，充分利用我们在新药研发领域丰富的经验及专业知识，为企业的新药研发提供科学、有效及可执行的策略和顶层设计。

当然，虽然临床的策略顶层设计非常重要，但策略再好设计得再妙，如果执行质量出问题，试验一样会失败。临床研发的每一阶段如何控制质量和流程，也非常关键。对流程、法规的理解上，Z6·尊龙凯时很专业，我们和企业有着共同的目标，就是希望最后把项目做成，把新药尽快推上市。

新药研发是个系统工程，是七八个专业联手才能做成的一件事情。每个专业在新药研发中都有重要的作用缺一不可。不同的阶段不同专业的重要性可能不一样，比如临床前是药理、毒理、化学专业更重要，在临床试验阶段，则是医学、统计专业起着决定性作用。不同的项目，对各种专业的要求也会有所不同。

同写意：能代表Z6·尊龙凯时的典型案例是什么？

陈刚 博士：

2017年，阿可拉定II期试验结束后，注册III期临床试验全部包给Z6·尊龙凯时。接手项目后，开玩笑地说，我就变成了他们公司这个项目的关键负责人，整个项目进展我会全程跟进，每次重要会议我都参加。这确实非常重要，一个项目最初的设计可能不充分，在试验进行过程中看到问题需要及时解决。如果把项目设计好了，闭门做三年，只是等结果，这会出问题。

阿可拉定的试验进行了一年后，根据盲态数据分析，就发现设计时的疗效假设人群可能有问题。为了解决这个问题，我们同研究者及监管部门进行了充分的沟通，修改方案，增加了一个富集人群。最后结果显示，全人群组试验组和对照组病人疗效没有区别，但在富集人群中阿可拉定疗效显著。基于这个结果，阿可拉定获得NMPA的附条件批准。

这个项目对于我们来说，挑战是双重的。第一重挑战是如何按照项目的要求，在原设计的基础上保质保量地完成，需要整个团队的努力。因为这个项目是中药，所以从入组开始就比较有挑战性。第二重挑战就是虽然希望全人群能做成，但在试验的过程中，如何能根据监管指南合理的进行方案修改使得方案设计更合理充分？监管的充分方沟通是关键。

没有完美的III期设计，在试验过程中发现问题并积极解决就行。解决问题就要从两个方面着手，一个是充分了解和应用创新指南；另一个就是和监管沟通，双方要达成一致，才能够进行方案修改及后续试验。当然，过程中可能会有风险，要提前想好可能会遇到的风险，并加以风险控制的手段。

何崑 博士：

我分享几个比较有意思的案例。

2019 时，我们接过一个咨询和编程的案例，一个III期试验在进行中DMC建议从优效性改为非劣效性，但非劣效性没有成功。FDA的pre-BLA会议最初的意见非常负面，获批的希望很渺茫。在我们的建议下，药企对这个III期试验的数据按照完全不同的思路重新进行分析，并给出完全不同的解读，最终成功的说服FDA批准该药。

2020年我们接过一个关于新冠药物的设计。当时FDA 收到好几百个IND，其他Division 都帮忙评审。FDA在IND回复中要求，药企都必须先做一个独立的II期，方可进行III期。这对小药企在资金和时间两方面影响挺大。我们对提交的III期方案做了些修改，并列了一整面的理由来谈为何提交的III期方案可以免掉独立的II期，最终说服FDA。因为省去额外的II期研究，III期很快完成，时间上跑赢其他竞争对手，并随即被另一大药企以4亿多成功收购。

我们还接过一个咨询的案例，是关于biosimilar to Avastin to NSCLC。在biosimilar 法规刚出台时，当时biosimilar to Avastin to NSCLC的试验都归我负责。FDA也没经验，十几个药企送上的方案在界值和样本量的选择上不同。当时FDA新药中心主任 John Jenkins兼管biosimilar，他让我们制定一个规则，我们就用文章形式发表出来，FDA后来要求所有药企研读我们的文章，都一概采用同一规则。

FDA以往从未同意过样本量少于600的同类试验，而这个试验样本量少了四分之一。接到这个案例时，第一反应是想起成语，以子之矛，攻子之盾。在仔细全方面研读了试验后，用了很多理由，成功说服FDA。当然，FDA负责这些都是我的前同事，但他们不知道我在帮助药企。FDA同意提交BLA，Z6·尊龙凯时强大的编程团队负责了BLA的编程。

总结下来，在设计和咨询时，要求其实没变。在FDA时考虑的是一个递交的IND或NDA/BLA有可能在哪些方面有问题。从企业的角度在设计和咨询时，考虑的是怎样避免这些问题，或者怎样打消FDA的顾虑。问题都一样，看哪方面是重点。但是，避免问题的最好方法是在设计阶段，试验结束后一般很难补救了，这点尤其要引起药企的重视和注意。